Практически с момента рождения Джеймса, в апреле 2003, было понятно что с ним не все в порядке. Он плохо прошел скриннинговый тест новорожденных, с трудом дышал, прямо из родильного зала был направлен в неонатальное отделение интенсивной терапии. Доктора предполагали что у него какое-то генетическое нарушение, но генетическая диагностика на том уровне, на котором она была 15 лет назад, не давала ответов. Так что 9 дней спустя, мама Джеймса Анджела забрала его домой (имена героев изменены для того чтобы защитить их частную жизнь).
Джеймс рос и начали возникать другие проблемы со здоровьем: он занимался с физическим терапевтом, эрготерапевтом, специалистом по кормлению, логопедом, его смотрели гематологи, неврологи, педиатры специализирующиеся на детях с нарушениями развития, психологи, поведенческие терапевты, врачи ухо-горло-носы и гастроэнтерологи. Он пережил пять операций из-за проблем с носовыми пазухами. В его крови было очень мало тромбоцитов — клеток, которые отвечают за свертываемость крови — так что когда он однажды проснулся с носовым кровотечением «было похоже что в его квартире кто-то умер», — вспоминает мать.
Тем не менее в совокупности эти проблемы не отвечали описанию ни одного из известных генетических состояний, а без диагноза доктора не могли предложить Джеймсу никакого лечения. «Наша жизнь шла так, что мы знали, с сыном что-то не ладно, но не знали что именно и были вынуждены искать во всех направлениях», говорит Анджела.
Большое открытие: генетическое тестирование обнаружило мутацию которая объяснила аутизм у Джеймса и его проблемы с коровью
Период ожидания закончился в августе, когда Анджела наконец получила ответы. Генетический тест, который был не доступен, когда Джеймс только родился, показал что у мальчика мутация в гене TAF1. Вероятнее всего именно эта мутация отвечает за наличие у Джеймса аутизма, умственной отсталости и других проблем.
Долгожданные ответы значительно повлияли на уход за Джеймсом. Например кость стопы у него в ходе развития деформировалась, стягивая стопу и затрудняя возможность ходить. Его врачи сперва предложили операцию, чтобы скорректировать проблему, но после получения результатов генетических тестов, стало понятно что проблема неврологическая и будет повторяться. Вместо этого Джеймса отправили к физическому терапевту.
Генетические тесты не позволяют диагностировать аутизм — нет известных мутаций, которые бы отвечали за все случаи диагностики состояния — но в случае Джеймса результаты генетической экспертизы могут значительно изменить курс вмешательства и предотвратить некоторые проблемы. Некоторые мутации говорят о том, что у носителя могут быть некоторые медицинские состояния: судороги, ожирение или проблемы с почками, например. Информация также поможет людям со схожими мутациями связаться друг с другом, некоторые из носителей схожих мутаций и их близкие даже поощряют подобные исследования с тем чтобы обнаружить общие черты. Кроме того, информация о специфическом риске, связанном с мутациями, может повлиять на решение пары иметь еще детей.
Но не смотря на это большинство людей в спектре и их семьи не получают доступа к этой информации: в США не более одному из трех детей с РАС предлагают генетические тесты (в некоторых странах, например Франции и Великобритании, количество доступных тестов больше, в других, таких как Австралия и страны с низким уровнем дохода у населения — меньше).
Однако по мере снижения цены на генетические обследования, в некоторых центрах их начинают предлагать всем детям с диагнозом аутизм. Как считает Дэвид Ледбеттер, ведущий научный сотрудник в Geisinger Health System в Денвилле, Пенсильвания, эти знания могут повлиять на уход не только за человеком, прошедшим исследование, но и за любым со схожей мутацией. «Я считаю неприемлемым по крайней мере не иметь доступ к этой информации».
Длительное ожидание: Майе исполнилось 20 когда хромосомный микроматричный анализ показал у нее синдром Фелан Макдермид
Для семей, желающих провести для ребенка в спектре генетический тест, есть несколько возможностей. Американская академия педиатрии и Американский колледж медицинской генетики и геномики рекомендуют определенные тесты, в том числе хромосомный микроматричный анализ, который позволяет определить масштабные дупликации или делеции в ДНК. Если это не дает результата — что случается в 80-85% случаев — руководства рекомендуют пройти тесты на наличие двух синдромальных форм аутизма.
Однако большинство людей об этих тестах даже не слышали. Специалисты, которые занимаются людьми в спектре часто не знают о возможностях этих тестов или с трудом решаются предложить их из-за недостаточных знаний. Например проверка около 108 педиатров в Юте показала что 70 процентов из них никогда не предлагали пациентам с РАС генетические тесты или делали это только после рекомендаций специалистов.
«Когда я учился в резидентуре ничего такого нам не преподавали», — говорит ведущий исследователь Пол Карбон, педиатр из Университета Юты в Солт-Лейк Сити, который следит за состоянием Джеймса. «Это очень быстро развивающаяся область и думаю нам надо приложить усилия, чтобы не отставать от нее».
Цена тестов часто является непреодолимым барьером: это обычно не оплачивает страховка, так как в США считается что результат не влияет на положение человека в спектре.
«Возможности для этого (возмещения затрат) различны в зависимости от политики компании, самой компании и того сколько времени я смогу поговорить с человеком, который зачитывает мне по телефону информацию с экрана», — говорит Джозеф Кубеллс, доцент кафедры генетики и психиатрии в Университете Эмори, Атланта, Джорджия. «Это очень быстро и печально».
Хромосомный микроматричный анализ мог бы избавить Каллен Кинней от многих лет тревог и чувства вины, если бы его можно было провести 20 лет назад, когда родилась ее дочь Майя. Когда девочке было 2 года, доктора протестировали ее на наличие нескольких новых состояний, связанных с аутизмом, в том числе ломкой Х хромосомы и синдрома Ангельмана. Кинней посчитала что негативные результаты говорят о том, что причина состояния Майи не генетическая. Даже когда доктора заметили, что у Майи есть специфические внешние черты, характерные для генетического состояния, Кинней подумала что они просто критикуют внешность девочки. Когда Майя получила диагноз аутизм около года спустя, Кинней начала винить себя за все, что делала, от вакцинации Майи до того, что она ела когда была беременна.
Только в октябре Майя наконец прошла хромосомный микроматричный анализ и Кинней узнала что у дочери есть делеция 22q13. Такая делеция приводит к появлению синдрома Фелан Макдермид, состояния, на наличие которого Мию никогда не проверяли. Синдром, который часто сопровождается аутистическими чертами, влияет на работу почек, зрение, и Кинней немедленно вспомнила о непроходящих проблемах Мии с мочеиспусканием и ее закрытых слезных каналах. С тех пор она регулярно отслеживает у дочки работу почек и зрение.
Кинней также перестала винить себя и пытаться изменить свою дочь. До тестирования Кинней пыталась научить Майю быть более независимой, из-за чего девушка больше тревожилась и злилась. Но сейчас, понимая что Майя такая какая есть из-за ее биологического состояния, Кинней наняла дополнительных помощников, чтобы убедиться что у Майи всегда будет помощь.
«Вместо того, чтобы менять ее поведение, мы пытаемся научиться заботиться о ней», — говорит Кинней. «Меня очень утешило знание о том, откуда у нее аутизм, и что я ничего не могла сделать иначе».
Ген за геном:
Состояние Мии — одно из немногих связанных с аутизмом, вызванных масштабными хромосомными мутациями. Во многих других случаях мутация происходит в единственном гене — а их могут быть сотни, согласно последним исследованиям. Но генетические панели которые используют многие коммерческие лаборатории включают в себя лишь несколько генов из данного списка, отдавая предпочтения генам, связанным с определенными синдромами. Одно из прошлогодних исследований показало что списки генов из 21 компании включали в себя лишь 1 общий ген, лишь в 12 в список входил CHD8, который часто называют главным геном аутизма.
«Нет четкого критерия для включения гена в список и большинство компаний не дают оснований чтобы это сделать», говорит Ню Хонг консультант по генетике в Госпитале для больных детей в Торонто, Канада. Хонг с коллегами входят в международную рабочую группу которая сводит воедино список генов, имеющих сильную клиническую связь с аутизмом. Их цель — сделать этот список и руководства по проведению исследований достоянием общественности и регулярно их обновлять.
В конечном итоге генетические тесты могут включать в себя секвенирование всего генома: предварительная работа, представленная на генетической конференции в октябре позволяет предположить что это будет наиболее эффективное исследование первого порядка, так как таким образом удастся собрать информацию из всех типов генетических тестов. В то же время, некоторые продвинутые центры, в том числе исследовательские лаборатории, имеют доступ к инструментам, позволяющим провести секвенирование экзома — набора сегментов в геноме, отвечающих за кодирование всех видов белка. Этот метод стоит дорого, и длинный список полученных в результате данных может усложнить поиск. Но он также может помочь обнаружить неожиданные мутации.
Карбонам пришлось дважды делать запрос прежде чем Джеймсу удалось провести секвенирование генома — страховая компания дала согласие только через два года. В июле, за месяц до того как пришли результаты, 15-летний Джеймс пережил операцию на носовых пазухах. Его выписали и он поехал домой, но там у него началось кровотечение. Юноша потерял сознание от потери крови, Анджела держала его вертикально, что спровоцировало судороги. Когда Джеймс очнулся, он бросился на парамедиков, которые пытались вернуть его в больницу.
Месяц спустя секвенирование экзома показало что у Джеймса есть две основные мутации: дна в TAF1 которая объясняет его аутизм и задержку развития, и еще одна в гене GP9, ответственная за низкий уровень тромбоцитов, которая привела к осложнениям после операции.
Помимо преимуществ для самого человека, секвенирование экзома может быть единственным способом при помощи которого ученые смогут определить полный список мутаций, связанных с аутизмом.
Держа в уме эту цель, Джон Константино и его команда предлагают секвенирование каждому кто обращается в их клинику исследования аутизма в Вашингтонском университете в Сент Луисе, Миссури. В начале команда тестирует каждого обратившегося при помощи микроматричного анализа а затем пишет обоснования для секвенирования экзома, чтобы получить возмещение по страховке. Они сотрудничают с коммерческой лабораторией которая получает страховые выплаты и покрывает то, что не оплачивается страховкой, при помощи частных грантов. «Это абсурдная трагедия отсутствия системного подхода в нашей системе здравоохранения, своего рода бартер, с которым нам приходится смириться» — говорит Константино.
Константино и его коллеги смогли определить генетические особенности которые отвечают за предрасположенность людей в спектре к эпилепсии, реагирующей на специфические виды лекарства ( имеется в виду ситуация, когда из-за приема определенных препаратов в случае эпилепсии и аутизма, вызванных определенными мутациями, могут возникнуть серьезные осложнения, вплоть до летального исхода — прим.переводчика). Результаты также позволили предложить лечение для некоторых людей в спектре на основе данных о людях со схожей мутацией. А еще в одном случае команде удалось найти мутацию, связанную с аутизмом, у ребенка без диагноза. Ребенок вел себя агрессивно в общественных местах. Его забрали от родителей при участии Службы защиты детей. После постановки диагноза мальчик воссоединился с семьей.
Группа Ледбеттера в медицинском центре Geisinger также предлагает генетические тесты каждому человеку с аутизмом и задержкой развития. Им удалось убедить страховую компанию что секвенирование экзома должно быть исследованием первого порядка поскольку позволяет определить наличие крупномасштабных мутаций, которые обычно удается найти только с помощью микроматричного анализа.
Обе эти группы ориентируются на свой список мутаций и связанные с ними клинические эффекты. Сторонний врач однако может быть не знаком с данными ресурсами и не знать как их применять.
Некоторые базы данных доступны только для специалистов которые ищут значимую или конкретную мутацию. ClinVar и ClinGen, финансируемые National Institutes of Health, вносят ведут список генов и мутаций найденных у людей с определенными состояниями. ClinGen, к примеру имеет список из 40 генов с «однозначной» привязкой к аутизму. Профессиональные организации советуют специалистам вести поиск по обеим базам и базам контрольных групп. Также рекомендуется проверить может ли мутация нарушить синтез связанного с ней белка. В результате можно определить общие показатели «патогенности», «возможной патогенности», «предположительной значимости», «возможной доброкачественности» или «доброкачественности».
Новый подход: с момента постановки диагноза синдром Фелан Макдермид, Каллен Кинней постоянно контролирует работу почек и зрение у Майи
Такая система классификации является попыткой стандартизировать то, как лаборатории отслеживают связь генов и вариаций с определенными сосояними, говорит Криста Лес Мартин, директор Autism and Developmental Medicine Institute в Geisinger. Множество лабораторий регулярно проводит повторный анализ всех последовательностей в базе данных чтобы найти ранее неизвестные связи. Geisinger также ведет «контрольный список генов»: в прошлом году, к примеру, они перевели ген DLG4 из «предположительно» в «патогенные». Мартин считает что получение большего количества данных позволило им многому научиться.
Персонал Geisinger предлагает секвенирование экзома каждому кто обращается в их клинику и уже протестировал более 100000 человек. Из начальной группы в 60 000 человек было выявлено 35, имеющих делецию в хромосомном участке 16p11.2, связанную с аутизмом и ожирением. Все 35 человек имели лишний вес или ожирение, раннее информирование о наличии мутации могло бы предотвратить это.
Для многих людей в спектре и членов их семьи информация также является мощным стимулом, позволяющим справиться с пожизненным чувством неуверенности.
«Это трансформирующий личностный опыт для людей, у которых были проблемы с обучением, которые сталкивались с проблемами в школе и не понимали почему, учителя и родители считали их ленивыми и думали что они не старались, (либо) близкие не верили в то что человек страдает от тревожного расстройства, (или) у них были медицинские проблемы, которые они считали не связанными с их состоянием», говорит Ледбеттер. «Нам кажется что о таких вещах лучше узнавать в раннем детстве».
С тех пор как Джеймс получает нужное лечение, у него не было ни одного носового кровотечения. Если бы врачи знали об этом раньше, Джеймсу не пришлось бы пережить шок и травму от внезапного возвращения в больницу на скорой. Раньше при виде пожарных и машин скорой помощи он улыбался и показывал пальцем, а теперь кричит «нет скорая» или «нет пожарная». Сейчас любая поездка в госпиталь, даже по повседневным вопросам, стала трудной задачей.
Для Анджелы результаты генетического тестирования стали окончанием долгих лет ожидания. Как она говорит, кое что что она узнала о том, как работает мутация TAF1 лишает иллюзий, но сейчас она по крайней мере знает корень состояния Джеймса и может планировать его будущее. «Это большое горе, (но) и наконец принятие ситуации», — говорит она — «Я благодарна за то что наконец знаю что случилось».